МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ

Учреждение образования

«ВИТЕБСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ»

КАФЕДРА ПРОМЫШЛЕННОЙ ТЕХНОЛОГИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ С КУРСОМ ФПК И ПК

Кафедра Промышленной технологии лекарственных средств с курсом ФПК и ПК

МЕТОДИЧЕСКИЕ УКАЗАНИЯ ПО ОРГАНИЗАЦИИ САМОСТОЯТЕЛЬНОЙ РАБОТЫ СТУДЕНТОВ

по дисциплине промышленная технология лекарственных средств

специальности фармация

ТЕМА: Расчеты изотонических концентраций на основании закона Вант-Гоффа, Рауля и изотонических эквивалентов по натрия хлориду. Окислительно-восстановительный потенциал растворов.

Витебск – 2019

1. Содержание и цели выполнения работы.

Цель: студент в ходе самостоятельной работы должен освоить теоретический материал по отдельным вопросам изотонирования инфузионных растворов. Особое внимание уделить расчетам изотонических концентраций на основании законов Вант-Гоффа, Рауля и изотонических эквивалентов по натрия хлориду.

Основными задачами в реализации самостоятельной работы студента является: систематизация и закрепление полученных теоретических знаний и практических умений студента; формирование умений использовать нормативные правовые акты, справочную документацию, а именно Государственную фармакопею Республики Беларусь для решения профессиональных задач.

2. Исходная информация.

Лекция, практическое (лабораторное, клиническое) занятие	Тема, вопросы	К-во часов	Форма контроля
лекция	Расчеты изотонических концентраций на основании закона Вант-Гоффа, Рауля и изотонических эквивалентов по натрия хлориду. Окислительно - восстанови-тельный потенциал растворов.	0,67 часа	Вопрос на зачете

Изотонирование растворов.

Изотоническими обычно называют растворы с осмотическим давлением, равным осмотическому давлению физиологических жидкостей организма (крови, плазмы, лимфы, спинномозговой, слезной жидкости). Это давление поддерживается организмом на постоянном уровне и составляет 0,74 Мпа (7,4 атм.) при температуре 370С. Изотонический раствор при контакте с живыми клетками, например, эритроцитами, не должен влиять на содержание воды в них и вызывать каких-либо других изменений. Растворы с меньшим осмотическим давлением называют гипотоническими, а с большим – гипертоническими.

При инъекционном введении гипотонических или гипертонических растворов в месте введения ощущается боль, возможно также раздражение и повреждение тканей. Так при подкожном введении слабая боль в случае растворов натрия хлорида появляется при 0,45% - ной, а глюкозы – 2,75% - ной концентрации (нижняя граница боли).

При введении значительного количества гипотонического раствора в кровяное русло, вода вследствие осмоса проникает через полупроницаемую мембрану внутрь эритроцитов, что приводит к увеличению их объема и повышению внутреннего давления, затем они лопаются – это явление называется гемолиз эритроцитов.

При введении в кровяное русло большого объема гипертонического раствора, жидкость из эритроцитов переходит в окружающий раствор, следствием чего является их сморщивание – это явление называется плазмолиз эритроцитов.

Гемолиз и плазмолиз эритроцитов нарушают функцию крови, что может привести к тяжелым последствиям.

В отдельных случаях гипертонические растворы намеренно используют в медицине – гипертонический раствор натрия хлорида (10%) применяют для промывания гнойных ран, а гипертонические растворы глюкозы и других лекарственных средств иногда вводят в кровяное русло (медленно) с целью вызвать отток жидкости из тканей при их отеках.

Чтобы избежать указанных нежелательных явлений, растворы для инъекций, в особенности, вводимые внутрисосудисто, необходимо изотонировать, т.е. доводить их осмотическое давление до осмотического давления физиологических жидкостей организма.

Для этого необходимо решить следующие задачи:

определить, является ли раствор с известной концентрацией лекарственных средств изотоническим, гипо- или гипертоническим, т.е. вычислить его осмотическое давление;

рассчитать изотоническую концентрацию раствора лекарственного средства;

рассчитать количество лекарственного средства, необходимого для приготовления заданного объема изотонического раствора;

рассчитать объем раствора, который изотонируется определенным количеством лекарственного средства;

рассчитать количество дополнительного вещества (натрия хлорида, натрия сульфата, натрия нитрата и др.), которое необходимо добавить к одно – или многокомпонентному раствору лекарственных средств, чтобы он стал изотоническим.

Указанные расчеты проводят с применением:

закона Вант – Гоффа;

закона Рауля с использованием депрессии температуры замерзания раствора;

изотонического эквивалента лекарственного средства по натрия хлориду;

графического метода с применением номограмм.

Расчеты с применением изотонических эквивалентов по натрия хлориду.

Изотонический эквивалент лекарственного средства по натрия хлориду – это то количество натрия хлорида (г), которое создает такое же осмотическое давление, как и 1 г лекарственного средства в одинаковых условиях.

Величина изотонического эквивалента (Е) зависит от природы лекарственного средства. Для большинства солей алкалоидов и синтетических азотистых оснований значение Е находится в пределах от 0,1 до 0,2 (атропина сульфат, морфина, этилморфина, апоморфина, папаверина гидрохлориды, аминазин, димедрол, дикаин, новокаин и др.). В этих же пределах находится значение Е у цинка, меди и магния сульфатов, кальция глюконата и аскорбиновой кислоты. Большие величины Е (от 0,2 до 0,4) более характерны для натриевых солей неорганических и органических кислот (натрия иодид, натрия фосфат, натрия сульфит, натрия бензоат, натрия тетраборат, натрия тиосульфат, барбамил, натрия цитрат, натрия салицилат, кофеин – бензоат натрия), а также кальция хлорида, калия иодида и серебра нитрата. Наибольшие величины Е характерны для натрия бромида, натрия нитрата, натрия гидрокарбоната, натрия бисульфита.

Так как величина Е (г) натрия хлорида соответствует 1 г лекарственного средства, а для получения 100 мл изотонического раствора требуется 0,9 г натрия хлорида, то количество лекарственного средства а (г), необходимое для получения 100 мл изотонического раствора находят по уравнению

Е. – 1

0,9 – а,

отсюда а = %.

Расчет количества вещества m (г) для получения V мл изотонического раствора проводят по уравнению:

m=

Пример 1. Рассчитать количество натрия бромида (г), необходимое для получения 300 мл изотонического раствора.

E Na Ba = 0,62.

По уравнению (16) находим:

Расчет количества дополнительно добавляемого вещества m (г) для получения V мл изотонического раствора, содержащего несколько лекарственных средств, приводят по уравнению [27].

Где m1, m2,…mi - массы лекарственных средств в прописи (г); E1, E2, …Ei – их изотонические эквиваленты по натрия хлориду; К – коэффициент, равный для натрия хлорида 1, натрия сульфата – 4,35; натрия нитрата – 1,52; глюкозы – 5,56 (частное от деления 1 на величины Е указанных веществ).

Расчеты с применением закона Вант-Гоффа.

Осмотическое давление (π, атм) разбавленных растворов, как найдено Вант-Гоффом, подчиняется закону Менделеева – Клапейрона, установленному для давления газов. Оно может быть вычислено по уравнению:

где n – число молей растворенного вещества (для которого мембрана является непроницаемой); V – объем раствора, л;

n - концентрация, моль / л;

R – постоянная, численное значение которой такое же, как и для газов – 0,082 (л атм / град . моль);

Т – абсолютная температура, К; i – изотонический коэффициент Вант-Гоффа.

Коэффициент Вант-Гоффа равен отношению суммарного числа молей недессоциированного электролита в воде.

Величина изотонического коэффициента выражается уравнением:

i = L + α(n-1),

где а – степень электролитической диссоциации; n – число ионов, на которое диссоциирует 1 молекула вещества.

Для неэлектролитов, например глюкозы, i = 1.

Для электролитов величина i зависит от природы вещества, степени электролитической диссоциации и количества образующихся ионов. С уменьшением концентрации а → 1, а i → n.

Изотонические коэффициенты различных веществ.

№ п/п	Группа электролитов	Тип	Примеры веществ	n	a	i
1.	Бинарные однозарядные	NaCl, KCl, NaNO3, Ag NO3	2	0,86	1,86
2.	Бинарные двузарядные	ZnSO4, MgSO4, Cu SO4, Fe SO4	2	0,75	1,50
3.	Тризарядные	CaCl2, Na2SO4, Na2HPO4, Na2SO4	3	0,75	2,5

В таблице приведены значения n, a и вычисленные значения i для различных электролитов. Однако расчеты с применением формулы (2) дают удовлетворительные результаты, совпадающие с экспериментально полученными данными, лишь для неэлектролитов (i = 1) и первой группы электролитов. В других случаях результаты получаются менее удовлетворительными, что связано, в частности, с зависимостью степени диссоциации от концентрации

Уравнение (1) может быть представлено в виде, удобном для расчета осмотического давления (π, атм.) раствора, концентрация которого выражена в массо-объемных процентах.

Так как в (1) п = т/М (где т – количество вещества (г), растворенного в V л раствора; М – молекулярная масса), то:

Если в (3) выразить концентрацию вещества в массо-объемных процентах, для чего заменить т / V г / л на равное а / 0,1 г / л, где а – количество (г) вещества, содержащего в 0,1 л. раствора и поставить в (3) численные значения (0,082) и Т (310 К, температура человеческого тела), то

Из (3) следует, что т/V = πM / Rti.

Если принять π = 7,4 атм (осмотическое давление крови), V = 1 л, Т = 310 К и подставить значение R = 0,082, то получим уравнение для расчета изотонической концентрации вещества:

Следовательно, для получения 1л. изотонического раствора неэлектрлита (i=1) при 370С требуется 0,29 М (г) вещества.

В случае электролита эта величина делится на соответствующее значение изотонического коэффициента Вант-Гоффа (i).

Для получения V (мл) изотонического раствора

Объем V (мл), который может быть изотонирован прописанным количеством вещества m (г), рассчитывается по уравнению:

Пример 1. Рассчитать изотоническую концентрацию раствора глюкозы (безводной). М.м. = 180,17; i = 1.

По уравнению (5) находим: m = 0,29 . 180,2 = 52,26 г/л.

Изотоническая концентрация безводной глюкозы составляет 5,2%.

Пример 2. Рассчитать количество калия хлорида, необходимое для получения 250 мл изотонического раствора.

М.м. (KCI) = 74,56; i = 1,86.

По уравнению (6) находим:

Расчеты с применением закона Рауля.

Согласно закону Рауля, понижение температуры раствора недиссоциированного вещества (например, глюкозы в воде), по сравнению с чистым растворителем (вода) пропорционально моляльной концентрации растворенного вещества и не зависит от его химической природы. Изотонические растворы различных веществ, т.е. растворы, имеющие одинаковое осмотическое давление, замерзают при одинаковой температуре. Следовательно, если приготовленный раствор какого-либо вещества замерзает при той же температуре, что и сыворотка крови, то есть он имеет то же понижение температуры замерзания по сравнению с водой (депрессию), то он изотоничен сыворотке крови. Зная величину депрессии 1%-ного раствора (Δt) и то, что депрессия сыворотки крови в норме равна 0,52 0С*, можно найти процентную концентрацию вещества, изотоническую сыворотке крови (С):

Δt – 1%

0,52 – с,

С==(%)

Отсюда количество вещества m (г), требуемое для приготовления Vмл изотонического раствора, равно:

m=

Если для получения изотонического раствора, содержащего одно или несколько лекарственных средств, необходимо введение в раствор дополнительного вещества, то его количество m (г), требуемое для получения Vмл изотонического раствора, можно вычислить по уравнению:

m= (13)

где - депрессия 1%-ного раствора дополнительного вещества, добавляемого для изотонирования; С2, С3, …., Сi – процентная концентрация лекарственных средств; - депрессия 1%-ных растворов лекарственных средств.

В уравнении (13) сделано допущение, что величина депрессии прямо пропорциональна концентрации лекарственных средств. В действительности же расчетные величины депрессий для растворов больших концентраций несколько превышают экспериментально определенные (иногда до 20%). Поэтому в ряде зарубежных фармакопей приводят обширные таблицы понижения температур замерзания для нескольких концентраций (10 и более) разнообразных лекарственных средств.

Пример:

Требуется рассчитать количество натрия хлорида для изотонирования раствора по прописи:

Возьми: Атропина сульфата	0,02

Морфина гидрохлорида	0,4

Натрия хлорида сколько необходимо,

чтобы получить изотонического раствора 20 мл.

Понижение температуры замерзания 1%-ного раствора атропина сульфата () равно 0,0730С, 1%-ного раствора морфина гидрохлорида () – 0,0860С, 1%-ного раствора натрия хлорида () – 0,5760С. Концентрация атропина сульфата в растворе (С2) составляет 0,1%, морфина гидрохлорида (С3) – 2%. С учетом этих величин по уравнению (13) находим количество натрия хлорида, m:

m= г

Зная депрессию раствора, можно вычислить его осмотическое давление. Так как раствор, имеющий осмотическое давление 7,4 атм. понижает температуру замерзания раствора на 0,520, то раствор с депрессией имеет осмотическое давление (атм):

0,52 – 7,4

отсюда

атм (14)

В практической деятельности аптек расчеты по изотонированию растворов проводят чаще с использованием изотонических эквивалентов вещества по натрия хлориду.

3. Последовательность выполнения.

Студент прорабатывает самостоятельно вопросы изотонирования инфузионных растворов, расчетов изотонических концентраций на основании законов Вант-Гоффа, Рауля и изотонических эквивалентов по натрия хлориду. Для контроля за освоением материала студент отвечает на вопрос на зачете. Контроль по теме проводится в соответствии с графиком кафедры.

4. Критерии оценки выполненной работы.

При ответе на тестовые вопросы студенту выставляется оценка в зависимости от процента правильных ответов.

Критерии оценки:

– 0 - 3 балла – неудовлетворительная оценка;

– 4 – 5 баллов – удовлетворительная оценка;

– 6 – 7 баллов – хорошо;

– 9 – 10 баллов - отлично.

5. Литература для самоподготовки.

Основная

Ищенко, В.И. Промышленная технология лекарственных средств /В.И. Ищенко. – Витебск: ВГМУ, 2003. - 567с.

Хишова, О.М. Руководство для выполнения курсовых работ по промышленной технологии лекарственных средств: Рекомендовано учебно-методическим объединением по высшему медицинскому, фармацевтическому образованию Республики Беларусь в качестве пособия для студентов учреждений высшего образования, обучающихся по специальности 1 – 79 01 08 «Фармация» /О.М. Хишова – Витебск: ВГМУ, 2016. – 128с.

Дополнительная

Государственная фармакопея Республики Беларусь. (ГФ РБ II): Разработана на основе Европейской фармакопеи. В 2 т. Т.1 Общие методы контроля лекарственных средств/М-во здравоохранения Республики Беларусь, УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»: под общ. Ред. А.А. Шерякова. - Молодечно: Тип. «Победа», 2012. – 1220с.

Государственная фармакопея Республики Беларусь. (ГФ. РБ II): Разработана на основе Европейской фармакопеи. В 2 т. Т. 2: Контроль качества субстанций для фармацевтического использования и лекарственного растительного сырья /М-во здравоохранения Респ. Беларусь, Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении; под общ. ред. С.И. Марченко. – Молодечно: Типография «Победа», 2016. –1368с.

Разработано:

Зав. кафедрой промышленной

технологии лекарственных средств

с курсом ФПК и ПК, профессор	О.М. Хишова